Thống kê Covid

All countries
42,923,927
Confirmed
Updated on 25 Oct, 2020 01:29
All countries
31,179,423
Recovered
Updated on 25 Oct, 2020 01:29
All countries
1,154,736
Deaths
Updated on 25 Oct, 2020 01:29

Dữ liệu toàn cầu

All countries
42,923,927
Ca
Updated on 25 Oct, 2020 01:29
All countries
31,179,423
Phục hồi
Updated on 25 Oct, 2020 01:29
All countries
1,154,736
Tử vong
Updated on 25 Oct, 2020 01:29

Tổng hợp thuốc giảm cân và cơ chế của thuốc trị béo phì thế hệ mới

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (Ban hành kèm theo Quyết định số 3129/QĐ-BYT ngày 17...

Download Giới thiệu: Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại tổn thương thường gặp nhất trong các loại ung thư tại gan,...

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư vú (Ban hành kèm theo Quyết định số 3128/QĐ-BYT ngày 17 tháng 07 năm 2020)

Download Giới thiệu: Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư...

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày (Ban hành kèm theo Quyết định số 3127/QĐ-BYT ngày 17 tháng 07 năm...

Download Giới thiệu: Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những bệnh ung thư (UT) phổ biến nhất trên thế giới. Năm 2018, ước tính trên...

Hydroxyprogesteron caproat đường tiêm (Makena) có khả năng bị rút khỏi thị trường

Năm 2011, Makena (hydroxyprogesteron caproat đường tiêm) được FDA phê duyệt nhanh chóng theo một quy trình đặc biệt cho chỉ định giảm nguy cơ sinh non ở những phụ nữ có tiền sử sinh non không rõ nguyên nhân.

Trầm cảm sau sinh: Điều trị chung & lựa chọn cho phụ nữ cho con bú

Tác giả:  Đặng Hữu Đức, SV ĐH Dược Hà nội Phạm Thị Quỳnh Hương, BSc, Pre-med Nguyễn Phương Thảo, BPharm Hướng dẫn và hiệu đính: Phạm Phương...

Tác giả:
Nguyễn Hồng Trâm
Hoàng Thục Oanh
BS. Lê Việt Trân
Hiệu đính:
TS.DS. Phạm Đức Hùng

Hiện nay, tình trạng thừa cân và béo phì ngày càng phổ biến. Tại Hoa Kỳ, cứ 3 người thì có 1 người béo phì và 1 người thừa cân. Béo phì là yếu tố nguy cơ hàng đầu dẫn tới bệnh tiểu đường và tim mạch. Bài viết tổng hợp lại 1 số thuốc được chấp thuận trị béo phì, giảm cân và các nghiên cứu mới nhất về mặt lâm sàng (vd: liraglutide – NEJM 2020) hoặc cơ bản (vd: chất BAM15 – EMBO Mol. Med. 2020) cho thấy cơ chế trị thừa cân và béo phì của các thuốc/hợp chất mới là mục tiêu khai thác trong tương lai.

1. Thừa cân và béo phì là gì?
Thừa cân và béo phì được định nghĩa thông qua chỉ số BMI – chỉ số thể hiện mối tương quan giữa chiều cao và cân nặng. Tình trạng béo phì được xác định khi BMI ≥ 30 (hình 1, bảng 1).(1)

Thừa cân hoặc béo phì làm tăng nguy cơ mắc một số bệnh nguy hiểm và mức độ nguy cơ có thể được đánh giá dựa trên cân nặng của từng cá thể. Trong nhiều trường hợp, duy trì chế độ ăn uống lành mạnh và hoạt động thể chất thường xuyên là đủ để giảm cân và giữ được thể trạng bình thường trong thời gian dài. Tuy nhiên, khi thay đổi lối sống đơn thuần không đủ giúp giảm cân và duy trì cân nặng ổn định, việc kê thêm thuốc giảm cân có thể được cân nhắc nhằm quản lí cân nặng tốt hơn.

Các chuyên gia y tế thường dựa trên BMI để đánh giá lợi ích của thuốc giảm cân trên từng bệnh nhân cụ thể và thuốc giảm cân trên người trưởng thành thừa cân hoặc béo phì có thể được kê trong những trường hợp sau:
– Chỉ số BMI ≥ 30
– Hoặc chỉ số BMI ≥ 27 và mắc các bệnh lý liên quan đến thừa cân hoặc béo phì, ví dụ như tăng huyết áp hoặc đái tháo đường type 2

2. Các thuốc giảm cân dược FDA chấp thuận (xem bảng)

3. Trẻ em có được dùng thuốc giảm cân không?

Đa phần các thuốc giảm cân được chấp thuận cho người lớn mập phì, tuy nhiên, gần đây 1 nghiên cứu mới cho thấy tác dụng của liraglutide làm giảm BMI theo chỉ số SD-score ở trẻ vị thành niên trong thử nghiệm lâm sàng được xuất bản cuối tháng 5 trên NEJM (3).

Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi được thực hiện ở trẻ vị thành niên (12-18 tuổi), béo phì, đáp ứng kém với liệu pháp thay đổi lối sống đơn lẻ. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: nhóm dùng liraglutide 3.0 mg tiêm dưới da 1 lần/ngày hoặc nhóm dùng giả dược; kết hợp thay đổi lối sống.
Mục tiêu chính của nghiên cứu là sự thay đổi BMI theo chỉ số SD-score trước và sau 56 tuần điều trị.
Kết quả:
a. Hiệu quả
– Nhóm dùng liraglutide có sự thay đổi BMI theo chỉ số SD-score trước và sau 56 tuần điều trị vượt trội hơn nhóm dùng giả dược (chênh lệch ước tính, −0.22; 95% CI, −0.37 đến −0.08; P=0.002). Liraglutide cho tác động giảm BMI, trọng lượng cơ thể nhiều hơn giả dược lần lượt là 4,6% và 4.5 kg (thay đổi tuyệt đối), 5.01% (thay đổi tương đối).
– Sau khi ngưng thuốc, nhóm dùng liraglutide có nguy cơ tăng BMI theo chỉ số SD-score cao hơn nhóm dùng giả dược (chênh lệch ước tính, 0.1595% CI, 0.07-0.23).
b. Tính an toàn
– Tỷ lệ xảy ra biến cố có hại trên đường tiêu hoá ở nhóm dùng liraglutide cao hơn 28.3% so với nhóm dùng giả dược, trong đó 10,4% người dùng liraglutide ngưng điều trị vì biến cố có hại.
– Biến cố có hại nghiêm trọng rất ít xảy ra trên cả 2 nhóm.
Nghiên cứu trên cho thấy kết hợp liraglutide và thay đổi lối sống giúp giảm đáng kể BMI theo chỉ số SD-score so với chỉ thay đổi lối sống ở trẻ vị thành niên béo phì.

Hình 1: Béo phì do chế độ ăn uống không hợp lý (A). Chỉ số khối cơ thể BMI (B). Cơ chế giảm cân của Liraglutide (C). Các yếu tố ảnh hưởng tới cân nặng (D).

4. Cơ chế chống tiểu đường và béo phì của liraglutide
Liraglutide là thuốc thuộc nhóm đồng vận trên thụ thể GLP-1. Năm 2010, liraglutide được FDA chấp thuận cho tác dụng điều trị đái tháo đường tuýp 2. Cuối năm 2014, FDA chấp thuận thuốc này để điều trị béo phì cho người lớn.
Cơ chế chống tiểu đường (2):
Các liệu pháp điều trị đái tháo đường hiện nay tập trung vào làm tăng insulin (dùng trực tiếp insulin hoặc thuốc tăng tiết insulin), tăng độ nhạy cảm của insulin, tác động lên sự hấp thu carbonate tại đường tiêu hoá hoặc tăng bài tiết glucose qua nước tiểu. Tuy nhiên, một số tác dụng không mong muốn như hạ đường huyết quá mức, tăng cân làm cản trở sự tuân thủ điều trị lâu dài. Liệu pháp dựa trên GLP-1 (glucagon giống peptide 1 – glucagon like peptide 1) như đồng vận trên thụ thể GLP-1 hoặc ức chế DPP-4 ít gây ra tình trạng hạ đường huyết quá mức.
GLP-1 được tổng hợp từ gene proglucagon của tế bào L tại ruột non, là một phần của hệ thống sinh lý điều hoà sự ổn định glucose trong cơ thể và tiết ra nhiều hơn sau bữa ăn. GLP-1 gắn trên một thụ thể GLP-1 chuyên biệt, có mặt ở nhiều mô khác nhau như: tế bào β tuỵ, ống tuỵ, niêm mạch dạ dày, phổi, tim, da, tế bào miễn dịch và vùng dưới đồi. GLP-1 có tác dụng kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose từ các đảo tuỵ, đồng thời giảm tốc độ làm rỗng dạ dày, ức chế tiết glucose sau bữa ăn và xúc tiến cảm giác no. Vì nhóm thuốc đồng vận trên thụ thể GLP-1 giảm tốc độ làm rỗng dạ dày, tác động lên trung tâm kiểm soát sự thèm ăn ở não dẫn đến giảm cân kể cả ở người không buồn nôn hoặc nôn.

Cơ chế chống béo phì (2)(4):
Liraglutide điều trị béo phì thông qua cơ chế ngăn sự thèm ăn. Tuy nhiên, cho đến nay cơ chế tác động trên não của thuốc vẫn chưa được hiểu cặn kẽ.
Bằng phương pháp gắn huỳnh quang lên thuốc, thử nghiệm tiền lâm sàng tại Trường Y khoa Perelman thuộc Đại học Pennsylvania cho thấy thuốc đi qua hàng rào máu não của chuột rồi đến nhân bó đơn độc (vùng chịu trách nhiệm cân bằng lượng thức ăn nạp vào cơ thể và năng lượng tiêu thụ). Tại đây, liraglutide tác động lên các thụ thể GLP-1 để ngăn cảm giác đói. Nhà nghiên cứu đã chứng minh điều đó bằng cách chia chuột trưởng thành làm 2 nhóm: nhóm chứng và nhóm làm giảm đáng kể biểu hiện của thụ thể GLP-1 tại nhân bó đơn độc. Kết quả thu được cho thấy liraglutide thể hiện tác dụng kém hơn ở nhóm giảm thụ thể GLP-1 trong nhân cảm giác (hình 1C).
Đồng thời, các nhà nghiên cứu cũng đã chứng minh sự hiện diện của thụ thể GLP-1 trên tế bào thần kinh GABA trong nhân bó đơn độc bằng phương pháp lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH). Hơn nữa, trong những tế bào thần kinh biểu hiện thành thụ thể GLP-1, tế bào thần kinh GABA chiếm hơn 37%. Thông qua trung gian tác động tác động ức chế chọn lọc của của tế bào thần kinh GABA, liraglutide tạo cảm giác no nhanh và làm giảm cân.

5. Tiềm năng của BAM-15 – 1 thuốc giảm cân thế hệ mới

Các chiến lược điều trị béo phì và thuốc giảm cân mới đang được nghiên cứu bao gồm:

  • Kết hợp thuốc tác động lên khẩu vị và cảm giác thèm ăn/nghiện
  • Kích thích tiết các hormon ở ruột nhằm giảm cảm giác ngon miệng
  • Gây co mạch máu nuôi các tế bào mỡ từ đó ngăn chúng phát triển
  • Tác động lên các gen có ảnh hưởng tới cân nặng
  • Thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột nhằm kiểm soát cân nặng

Từ các chiến lược trên đã có khá nhiều thuốc chống béo phì gây giảm thèm ăn hoặc giảm hấp thu chất dinh dưỡng được FDA chấp thuận, nhưng hầu hết đều có tác dụng phụ không mong muốn đưa đến việc khó sử dụng và khó dung nạp (5). Tuy nhiên, vẫn có cách tiếp cận giảm cân khác đó là làm giảm hiệu quả trao đổi chất, nghĩa là với lượng thức ăn thông thường không đủ tạo ra năng lượng để dùng mà cơ thể sẽ phải chuyển hóa thêm lượng dinh dưỡng dư thừa để tạo ra năng lượng. Và các phân tử nhỏ vận chuyển proton gây mất ghép cặp trong ty thể sẽ làm nhiệm vụ này, giảm hiệu quả của ty thể (6). Vậy ty thể là gì và nhiệm vụ của chúng trong béo phì như thế nào?

Ty thể là một cơ quan có trong hầu hết các tế bào của cơ thể, đóng vai trò tạo năng lượng. Ty thể được ví như một nhà máy tạo năng lượng cần chất đốt là oxy và đường. Trong ty thể luôn xảy ra cùng lúc 1 cặp quá trình cân bằng là hô hấp (lấy oxy và đường cho ra carbonic) và tạo năng lượng (ATP). Để giữ cho tình trạng hô hấp và tạo năng lượng này hầu như lúc nào cũng xảy ra cân bằng là nhờ vào những proton vận chuyển qua lại màng tế bào ty thể. Tuy nhiên do nhiều cơ chế dẫn đến một số proton bị rò rỉ, những proton này lại gây mất cân bằng sự ghép cặp này bằng việc tăng hô hấp nhưng tạo ít năng lượng thay vào đó là tạo nhiệt (7). Cơ chế này nghe có vẻ bất hợp lý nhưng thật ra sự mất cân bằng đó lại là lợi thế trong trường hợp đái tháo đường, có tế bào ung thư kháng thuốc, tổn thương tái tưới máu, và lão hóa – là những tình huống khi cơ thể có lượng dinh dưỡng nhiều hơn nhu cầu năng lượng (8). Từ đó những proton này có tác dụng phòng ngừa béo phì, đái tháo đường và xơ vữa mạch máu. Lợi dụng tính năng của chúng, các thuốc mới chống béo phì và các bệnh liên quan đang có xu hướng tạo sự mất cân bằng này nhiều hơn. Các thuốc này được cấu thành từ những phân tử vận chuyển proton gây mất ghép cặp trong ty thể (hình 2).

Có hàng tá phân tử có hoạt động vận chuyển proton gây mất ghép cặp trong ty thể, nhưng chỉ một số ít có hiệu quả chống béo phì với một cửa sổ trị liệu phù hợp. Một phân tử gây mất ghép cặp ty thể 2,4-dinitrophenol (DNP) đã được chứng minh có tác dụng giảm cân ở người. Tuy nhiên, DNP có một cửa sổ hẹp giữa liều hiệu quả và liều độc dẫn đến FDA cấm sử dụng vào năm 1938. Để vượt qua cửa sổ điều trị hẹp của DNP, các nhà nghiên cứu đã phát triển các dẫn xuất ít độc hơn nhắm chuyên biệt vào ty thể trong đó có BAM15 (N5, N6-bis (2-Fluorophenyl) [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] pyrazine-5,6-diamine),  một phân tử vận chuyển proton gây mất ghép cặp mới được phát hiện gần đây. Các nhà nghiên cứu từ Trung tâm nghiên cứu y sinh Pennington ở Baton Rouge, LA, đã tìm thấy lợi ích của BAM15 như một phương pháp điều trị béo phì và kiểm soát đường huyết (9) (hình 2).

Hình 2: (A) Cơ chế hô hấp tế bào trong ti thể. (B) Cơ chế giảm cân của BAM-15

Với nghiên cứu mới đây của họ được đăng trên tạp chí Y học phân tử EMBO đã cho thấy những con chuột được điều trị bằng BAM15 có khả năng chống tăng cân, cải thiện tỷ lệ cơ mỡ do giảm lượng mỡ cơ thể mà không ảnh hưởng đến lượng cơ. Khác với những thuốc giảm cân thông thường, BAM15 không làm giảm lượng thức ăn tiêu thụ và không làm tăng thân nhiệt. Ngoài ra BAM15 còn giúp hạ đường trong máu và cải thiện độ nhạy cảm insulin ở nhiều loại mô, đặc biệt là cơ xương. Giảm nhạy cảm insulin ở cơ xương là yếu tố nguy cơ chính phát triển đến đái tháo đường type 2 (9). Do đó, mặc dù chỉ mới nghiên cứu trên chuột nhưng các nhà khoa học hy vọng rằng BAM15 hoặc những hợp chất tương tự có thể phát triển thành thuốc điều trị và là lựa chọn để điều trị béo phì và các bệnh có liên quan ở một tương lai không xa.

TLTK
1. https://www.niddk.nih.gov/…/prescription-medications-treat-…
2. https://www.uptodate.com/…/glucagon-like-peptide-1-receptor…
3. Kelly et al. NEJM 2020
4. Fortin et al. Science Translational Medicine 2020
5. Dietrich et al. Nat. Rev. Drug Discov. 2012.
6. Alexopoulos et al. Nat. Commun. 2020.
7. Rousset et al.. Diabetes 2004.
8. Cadenas S. Biochim. Biophys. Acta BBA – Bioenerg. 2018.
9. Axelrod et al. EMBO Mol. Med. 2020.

Hot Topics

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (Ban hành kèm theo Quyết định số 3129/QĐ-BYT ngày 17...

Download Giới thiệu: Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại tổn thương thường gặp nhất trong các loại ung thư tại gan,...

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư vú (Ban hành kèm theo Quyết định số 3128/QĐ-BYT ngày 17 tháng 07 năm 2020)

Download Giới thiệu: Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư...

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày (Ban hành kèm theo Quyết định số 3127/QĐ-BYT ngày 17 tháng 07 năm...

Download Giới thiệu: Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những bệnh ung thư (UT) phổ biến nhất trên thế giới. Năm 2018, ước tính trên...

Bài viết liên quan

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (Ban hành kèm theo Quyết định số 3129/QĐ-BYT ngày 17...

Download Giới thiệu: Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là loại tổn thương thường gặp nhất trong các loại ung thư tại gan,...

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư vú (Ban hành kèm theo Quyết định số 3128/QĐ-BYT ngày 17 tháng 07 năm 2020)

Download Giới thiệu: Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư...

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày (Ban hành kèm theo Quyết định số 3127/QĐ-BYT ngày 17 tháng 07 năm...

Download Giới thiệu: Ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những bệnh ung thư (UT) phổ biến nhất trên thế giới. Năm 2018, ước tính trên...