Thống kê Covid

All countries
162,303,342
Confirmed
Updated on 14 May, 2021 18:26
All countries
141,218,507
Recovered
Updated on 14 May, 2021 18:26
All countries
3,365,663
Deaths
Updated on 14 May, 2021 18:26

Dữ liệu toàn cầu

All countries
162,303,342
Ca
Updated on 14 May, 2021 18:26
All countries
141,218,507
Phục hồi
Updated on 14 May, 2021 18:26
All countries
3,365,663
Tử vong
Updated on 14 May, 2021 18:26
spot_img

Giải quyết vấn đề liều lượng của thuốc Clopidogrel IV trong điều trị bệnh về mạch vành bằng công nghệ nhũ tương nano

Trương Hoàng Thiện, TS. Võ Đức Duy
Hiệu đính: TS.DS. Phạm Đức Hùng

Nhũ tương, bao gồm các giọt kích thước nano phân tán trong một pha liên tục, có thể được phân loại thanh hai dạng chính dầu trong nước (O / W) hoặc nước trong dầu (W / O). Nhũ tương có nhiều ứng dụng thực tế trong nông nghiệp, thực phẩm, mỹ phẩm, thuốc trừ sâu và dược phẩm. Nhũ tương có thể được sử dụng để cung cấp các thành phần có hoạt tính bằng nhiều cách dùng, chẳng hạn như tại chỗ, uống, nhỏ mũi, nhỏ mắt hoặc tiêm. Nhũ tương dầu trong nước đã đạt được ứng dụng đáng kể trong việc cung cấp thuốc của thuốc ưa dầu hoặc bổ sung dinh dưỡng bằng đường tiêm, đường uống và thuốc bôi, trong khi đó nhũ tương nước trong ngày càng có nhiều ứng dụng vào phân phối các phân tử nhỏ và thuốc sinh học ưa nước, chẳng hạn như các đại phân tử, DNA, RNA và peptide.

Hình 1. So sánh tương quan giữa nhũ tương micro và nhũ tương nano

Nhờ các đặc tính, bao gồm kích thước của các giọt nhỏ tới < 100 nm, diện tích bề mặt lớn và giảm sức căng bề mặt, các nhũ tương kích thước nano có thể cung cấp các giải pháp độc đáo để khắc phục các vấn đề về độ hòa tan, tính thấm và tính ổn định của thuốc. Có hai loại nhũ tương kích thước nano: nhũ tương nano, là hệ thống ổn định động học, chỉ yêu cầu mức độ thấp của chất hoạt động bề mặt (dưới 10%) và nhũ tương micro, là hệ thống nhiệt động lực học, nhưng đòi hỏi mức độ cao của chất hoạt động bề mặt đến > 50%. Sự khác biệt giữa nhũ tương micro và nhũ tương nano liên quan đến sự ổn định nhiệt động của chúng. Các nhũ tương micro ổn định nhiệt động do sử dụng đủ các chất đồng dung môi và chất hoạt động bề mặt để ngăn chặn quá trình Ostwald – về cơ bản là sự kết tụ của các giọt thành các hạt lớn hơn. Nhũ tương nano chứa ít chất hoạt động bề mặt hơn, và do đó dễ bị tích tụ hơn. Ngoài ra, nhũ tương nano đòi hỏi năng lượng hình thành động học lớn hơn và thường được điều chế bằng cách sử dụng đồng nhất áp suất cao, vi lỏng hoặc máy phát siêu âm. Tuy nhiên, một nhũ tương nano được bào chế tốt sẽ duy trì sự ổn định hóa lý của nó thông qua thời hạn sử dụng ít nhất 2 đến 5 năm. Do các tác dụng phụ không mong muốn gây ra bởi nhiều dung môi và chất hoạt động bề mặt (trên thực tế, FDA đặt giới hạn lượng tiêu thụ hàng ngày đối với các thành phần đó), nhũ tương micro bất lợi so với nhũ tương nano sử dụng ở người bằng đường tiêm. 

Ngoài ra, nhũ tương nano có lợi ích trong việc cải thiện khả năng hòa tan của thuốc, tải và ổn định, giảm đau do tiêm và huyết khối, cho phép vận chuyển thuốc nhắm mục tiêu và giảm độc tính của thuốc. Một vài sản phẩm dược phẩm nhũ tương nano dựa trên lipid đã được bán trên thị trường trong những năm qua.

 

Công nghệ nano sử dụng hệ thống nhũ tương góp phần cải thiện và cũng như tăng cường các tính chất vật lý vốn có của thuốc khắc phục những hạn chế trong nội tại của thuốc. Bên cạnh đó có ứng dụng mạnh với nhiều loại thuốc bởi hệ thống chứa thuốc trong tâm của các giọt nhũ tương tùy vào gốc ưa dầu hay ưa nước của thuốc.

 

CÔNG NGHỆ EMULSOL TM 

Việc sử dụng nhũ tương nano là một lĩnh vực đang phát triển do khả năng xử lý các loại thuốc hòa tan kém cho nhiều đường dùng – thuốc nhỏ hoặc kem cho các sản phẩm bôi ngoài da, huyền phù cho các sản phẩm nhi khoa và vô trùng, dạng tiêm để tiêm, và có khả năng bảo vệ các thành phần hoạt tính khỏi phản ứng phân huỷ hóa học.

Nhũ tương nano có những hạn chế nhất định. Kích thước hạt nhỏ giọt dầu có thể tăng theo thời gian thông qua phản ứng Ostwald – sự mất ổn định vật lý này có thể dẫn đến mất độ trong suốt quang học và có khả năng làm giảm độ hòa tan của thuốc khi diện tích bề mặt giao thoa giảm. Để đạt được các nhũ tương nano ổn định về mặt vật lý, dầu triglyceride chuỗi dài đôi khi được sử dụng, nhưng thường yêu cầu sử dụng các dung môi hữu cơ hoặc các chất đồng hoạt động bề mặt độc hại (ví dụ, Cremaphor). Việc bổ sung các chất đồng dung môi và chất đồng hoạt động bề mặt làm giảm đáng kể hồ sơ an toàn và dung nạp của công thức dược phẩm. Những tá dược này có thể không phù hợp để dùng cho bệnh nhi, có thể gây đau và kích ứng tại chỗ tiêm, và nói chung trở nên ít được chấp nhận để sử dụng trong bào chế dược phẩm. Với sự hiểu biết sâu sắc về hóa học lipid và sự tương tác của nó với thuốc và sử dụng phương pháp điều chế phù hợp, Ascendia đã phát triển một công nghệ độc quyền, EmulSol TM để sản xuất các nhũ tương nano dầu trong nước mới. 

Công nghệ EmulSol của Ascendia tạo ra các nhũ tương nano ổn định, rõ ràng về mặt quang học mà không cần sử dụng dung môi hữu cơ và sử dụng tối thiểu các chất hoạt động bề mặt bằng cách sử dụng quá trình đồng nhất hóa áp suất cao hoặc vi lỏng. Bằng cách chọn một chất mang lipid cụ thể kết hợp với chất hoạt động bề mặt hoặc chất đồng hoạt động bề mặt và một quy trình độc đáo, Ascendia đã loại bỏ việc sử dụng dung môi hữu cơ trong phương pháp bào chế. Các công thức EmulSol được điều chế bằng cách sử dụng quy trình đồng nhất hóa mạnh mẽ ở quy mô thương mại, nhưng với sự kết hợp độc quyền của chất mang lipid và chất hoạt động bề mặt – tạo ra nhũ tương của các giọt dầu trong pha nước ổn định về mặt vật lý và an toàn hơn cho quản lý IV. Việc loại bỏ các dung môi khỏi công thức làm giảm kích ứng tại chỗ tiêm và được chấp nhận hơn đối với các sản phẩm nhi khoa, IV và mắt; và giảm thiểu các chất hoạt động bề mặt giúp cải thiện tính an toàn và ổn định hóa học của công thức tạo nhũ tương nano. Ascendia đã sử dụng công nghệ EmulSol của mình để tạo ra các sản phẩm đường ống dẫn hàng đầu – ASD-002, một dạng thuốc tiêm mới của thuốc chống huyết khối clopidogrel và ASD-004, một loại thuốc cyclosporin dạng nhũ tương rõ ràng dành cho mắt khô.

 

Phát triển một phương pháp tạo nhũ tương mới: Công nghệ EmulSol của Ascendia tạo ra các nhũ tương nano ổn định, rõ ràng về mặt quang học mà không cần sử dụng dung môi hữu cơ và sử dụng tối thiểu các chất hoạt động bề mặt bằng cách sử dụng quá trình đồng nhất hóa áp suất cao hoặc vi lỏng.

NGHIÊN CỨU CỦA ASD-002:  DẠNG TIÊM CLOPIDOGREL 

Clopidogrel, được chấp thuận lần đầu tiên vào năm 1997, được đồng phát triển và đồng quảng bá (với tên Plavix ® ) bởi Bristol-Myers Squibb và Sanofi. Clopidogrel là một trong những loại thuốc chống huyết khối hàng đầu được sử dụng hiện nay. Clopidogrel được chỉ định cho Hội chứng mạch vành cấp tính (ACS), và cũng theo sau cơn nhồi máu cơ tim gần đây, đột quỵ hoặc trong bệnh động mạch ngoại biên được thành lập. Tuy nhiên, dạng clopidogrel có sẵn ngoài thị trường duy nhất là dạng viên uống 300 mg và 75 mg – không lý tưởng để dùng trong trường hợp khẩn cấp; khi mà liều tải 300-600 mg của clopidogrel là cần thiết. Ngoài ra, khi được sử dụng bằng đường uống, có một sự chậm trễ đáng kể về thời gian (2 đến 5 giờ) để thuốc có hiệu quả, mặc dù clopidogrel được hấp thu nhanh chóng, thời gian để đạt được nồng độ cao nhất và với hiệu quả điều trị liều thấp có thể cần nhiều giờ. Do đó, trong trường hợp cấp tính, khẩn cấp, với liều cao hơn 300-600 mg, cần có một dạng thuốc clopidogrel dạng tiêm cho tác dụng nhanh hơn.

Đã có những nỗ lực phát triển để xây dựng và thử nghiệm lâm sàng một dạng liều clopidogrel tiêm. Ligand được cấp phép một công thức clopidogrel tiêm (được Prism phát triển sử dụng nền tảng công nghệ dựa trên cyclodextrin của Cydex) cho Công ty The Medicines vào năm 2011. Những công thức tiêm khác đã được nghiên cứu lâm sàng. Và các tài liệu bằng sáng chế cũng tiết lộ những nỗ lực để hình thành các dạng bào chế đường tiêm ổn định. Tuy nhiên, bất chấp những nỗ lực phát triển cho đến nay và nhu cầu y tế chưa được đáp ứng, một dạng clopidogrel dạng tiêm vẫn chưa được phát triển và phê duyệt thành công.   

Sử dụng công nghệ EmulSol của mình, Ascendia đã phát triển một công thức nhũ tương nano dầu trong nước mới của clopidogrel. Mục tiêu của chương trình phát triển là chứng minh bào chế thành công dạng trung tính base tự do (free base) của clopidogrel trong nhũ tương nano thích hợp cho tiêm, có đặc tính ổn định hóa học và vật lý chấp nhận được. Bởi vì công thức không chứa dung môi, nguy cơ đau tại chỗ tiêm giảm đáng kể. Và, mặc dù dạng base kếp hợp hòa tan kém ở pH huyết tương, khi được chứa trong pha dầu của nhũ tương nano, clopidogrel trở nên hòa tan hơn nhiều như trong bảng 1.

Pha loãng mg/mL Nhận xét
Clopidogrel tự do 7 mg/mL trong đệm pH 1 Phụ thuộc nhiều vào pH
0.002 mg/mL trong pH 7.4 Tan rất ít ở pH cao
ASD-002 dạng nhũ tương nano >200 mg/mL trong pha dầu Công thức phù hợp với 505(b)(2)
>20-50 mg/mL trong tổng thể tích nhũ tương nano 300-1200 mg/mL được cấp trong một lần tiêm 10-25mL

 

Bảng 1. So sánh độ pha loãng và khả năng tan của Clopidogrel và dạng nhũ tương nano

Nhũ tương nano ASD-002 được điều chế bằng quy trình cắt và nén áp suất cao bằng công nghệ độc quyền của Ascendia. Một khía cạnh thách thức khác của chương trình phát triển này là trình diễn sự ổn định hóa học và vật lý. Clopidogrel có một số con đường phân huỷ, bao gồm quá trình oxy hóa (tạp chất A), thủy phân (tạp chất B) và chuyển đổi tâm bất đối (tạp chất C). Ascendia đã nghiên cứu các con đường phân huỷ của clopidogrel dạng base kết hợp và clopidogrel bisulfate trong dung dịch nước, và phát triển các phương pháp phân tích chỉ thị ổn định. Ascendia đã chứng minh tính ổn định vật lý của công thức bằng cách cho thấy sự thay đổi tối thiểu về kích thước hạt nhỏ giọt dầu sau khi khử trùng dạng bào chế, hoặc chu trình đóng băng-rã đông chế phẩm- kích thước hạt trung bình vẫn là kích thước phạm vi nano nhất quán. Chuyển đổi tâm bất đối thành r-enantiome là tạp chất hóa học chiếm ưu thế. Ascendia đã chỉ ra trong các nghiên cứu độ ổn định tăng tốc rằng chuyển đổi tâm bất đối được giữ trong giới hạn USP trong thời gian đủ để cung cấp thời hạn sử dụng sản phẩm được chấp nhận về mặt thương mại. Cấu hình ổn định của ASD-002 đã được so sánh với các công thức chất lỏng dựa trên dung dịch nước khác (ví dụ, dạng lỏng dựa trên cyclodextrin) của clopidogrel và chứng minh tính ổn định hóa học vượt trội đối với cả ba tạp chất chính – phân hủy, oxy hóa và thủy phân (Hình 2) .

 

Cải thiện được tính chất như giảm độ phân hủy, thay đổi cấu trúc theo thời gian của clopidogrel gốc bằng phương pháp nhũ tương hóa

 

Hình 2. So sánh sự chuyển đổi về độ bền qua thời gian của các công thức

TÓM LƯỢC

Hệ thống phân phối thuốc nhũ tương có tiềm năng to lớn để phân phối tùy chỉnh cả thuốc ưa nước và thuốc ưa dầu trong các đường dùng khác nhau. Nhũ tương nano đặc biệt hữu ích trong việc phát triển các dạng bào chế lỏng của các thuốc hòa tan kém trong nước để tiêm. Nhũ tương nano dầu trong nước có thể được sử dụng để ổn định thuốc, tăng tải thuốc, giảm phản ứng tại chỗ tiêm.

Bất chấp những thách thức trong quá khứ ngăn cản sự phát triển của dạng clopidogrel chống huyết khối hòa tan, ổn định ở dạng tiêm phù hợp, sử dụng công nghệ EmulSol, Ascendia đã phát triển thành công công thức nhũ tương nano dầu trong nước mới của clopidogrel. dạng clopidogrel gốc tự do không hòa tan và không ổn định được chuyển đổi thành dạng có tải lượng thuốc chấp nhận được và được bảo vệ khỏi sự phân huỷ hóa học.

Một dạng clopidogrel cải tiến sẵn sàng để sử dụng, dạng nhũ tương với tác dụng nhanh hơn, cao hơn và liều đơn cao hơn > 300 đến 1200 mg. Ascendia đang khám phá các cơ hội phát triển lâm sàng và hợp tác hơn nữa cho sản phẩm độc đáo này.

Nguồn: drug-dev.com

https://drug-dev.com/formulation-forum-application-of-nano-emulsion-technology-to-address-unmet-medical-needs-a-case-study-of-clopidogrel-iv-by-505b2-pathway/

spot_img

Điểm tin trong tuần

Pfizer và BioNTech SE thông báo rằng Ủy ban Tư vấn về Vắc xin và Sản phẩm Sinh học Liên quan của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) (VRBPAC) đã bỏ phiếu 17 thuận và 4 không đối với ủng hộ việc FDA cấp phép Sử dụng Khẩn cấp (EUA) cho vắc xin COVID-19 mRNA (BNT162b2) của các công ty này.

spot_img

Hot Topics

Bài viết liên quan